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仙力素源起



 引自《科技日报》2007年3月11日



科技日报:科技舞动白云 创新铸就明天

                                                      ——广州白云山制药股份有限公司摘取本届国家技术发明二等奖纪实 


                                                                        □ 文•本报记者 延宏




启示录  


  ———国家近年来大力倡导自主创新,对于医药企业来说,没有自主创新就不会有真正的崛起。虽然目前大多数医药企业仍热衷于仿制,搞“短平快”项目,但令人欣慰的是一批像白云山制药那样有雄心、有实力的制药企业已经在自主创新的道路上迈出了可喜的步伐,并在市场上得到了自主创新所带来的丰厚回报,这是今后我国制药业的出路和发展方向,也是中国制药企业成长为世界级制药企业的必由之路。 

 
  ———制药企业搞自主创新必须以市场为导向,以企业为主体,产学研相结合,强化知识产权保护。头孢硫脒的研制和产业化,正是遵循了这样一个规律。没有上海医药工业研究院前期的创新性的基础研究,就不会有该项目今天的辉煌;同样没有白云山制药在产业化和市场上的探索和开拓,也不会有今天的收获。头孢硫脒项目可以说是我国医药界产学研结合的成功典范,给合作双方带来了双赢。 

 
  ———自主创新的道路并不平坦。头孢硫脒项目历经30余年,其中凝聚了课题组以及企业技术人员的无数心血,正是有他们那种敢为天下先的创新精神,才会有今天的成绩。在产业化的过程中,白云山化学制药厂也作出了巨大的贡献,人们不会遗忘他们的名字:陈志农、黄伟东、黄翔……白云山的历任领导以及无数的科技人员、营销人员、知识产权专业人员,接过前人的接力棒,锲而不舍、持之以恒地默默耕耘,最终将一棵幼苗培育成参天大树。“在科学的道路上是没有平坦的道路可行的,只有在崎岖小路上不畏劳苦的人,才有希望到达光辉的顶点!”  

  
  2007年2月27日,是让每一个广州白云山人振奋的日子:由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司联合申报的“新头孢菌素———头孢硫脒”项目获得了国家技术发明二等奖的殊荣,这是近年来创新类药物获得的国家级最高奖项。三十年磨一剑,白云山人终于实现了自己的宿愿———填补了我国自主研发头孢菌素并成功应用于临床的空白。

  
  独木桥上走出独家产品


 


  近年来,我国抗生素领域接连受到“限售令”和产品大幅度降价等不利因素影响,导致整个行业普遍低迷,很多企业经营效益大幅滑坡。然而,相同的市场环境下,广药集团广州白云山制药股份有限公司却逆市飘红,效益节节上升。究其原因,首先,是广药集团坚持“科技兴司”,以科技创效益,以科技求发展。2006年更是广药的“科技年”,在这一年里,科技工作取得了重大进展;其次,白云山制药实施“科技白云山”战略,坚持走自主创新和专业化发展道路,使企业在激烈的市场竞争中一枝独秀。然而,独有独的魅力,更有独的艰辛……  


  头孢硫脒是一种抗革兰氏阳性菌的新型头孢菌素,由上海医工院王文梅教授带领的抗生素研究小组从1974年开始半合成研究和实验室小规模的工艺研究,经上海华山医院戴自英教授领导的科研小组历经5年的临床观察,证明对革兰氏阳性球菌有良好疗效。1980年,头孢硫脒的药理与临床研究荣获了国家卫生部颁发的科技成果甲等奖(最高奖项)。正当它准备从科研阶段向工业化生产转化之时,革兰氏阴性菌却在全世界肆虐起来,原有药物难以控制,人们不得不转而寻找新一代抗生素,于是抗革兰氏阴性菌抗生素成为开发的热点,头孢硫脒显得生不逢时。另一方面,头孢硫脒化学结构特殊,产品稳定性差,生产工艺难以控制,从而增加了工业化生产的难度,一般药厂都不敢问津。头孢硫脒从此被打入冷宫,没想到这一“冻”就是20年!  


  直到1994年,白云山人洞察了未来抗生素的发展趋势,独具慧眼,把“冷藏”中的头孢硫脒“唤醒”,以转让科研成果的形式,从上海医药工业研究院手中接过了“接力棒”。  


  要想成功开发头孢硫脒这个新产品,决不是一件容易的事情。因为全世界都没有头孢硫脒临床应用的经验,而且初期的产业化困难重重,几乎失败。获得技术转让后,白云山制药继续与上海医工院王文梅教授带领的研究小组通力合作,进行了5年的产业化研究,解决了原料药生产过程中产品稳定性差,色泽偏深等关键技术指标,在精制、纯化关键工艺流程中,以溶媒结晶代替喷雾干燥,并且研制出稳定的、高纯度、高生物利用度的新晶型。在制剂的产业化生产工艺中采用了充氮及内包材精选等方法,解决了制剂稳定性的难题,并自创了产品的质量控制标准,尤其是建立了有关物质检查方法、溶剂残留量测定方法及细菌内毒素测定方法。生产工艺的不断成熟,使得头孢硫脒终于在2000年全球独家生产上市,得以在临床广泛应用。  


  白云山制药先后在全国30多家大医院进行了2000多例头孢硫脒临床药理再评价的研究,并积极参加各种专业会议,与同行进行学术探讨,证明头孢硫脒的确切疗效。近年来,白云山人从没有停止过对头孢硫眯进行科技创新,通过艰苦努力,使生产技术水平和产品质量不断跨上新台阶,赢得了经营单位和广大用户的信任和好评。由于头孢硫脒的临床疗效越来越被广大临床医生所肯定,因此从2000年正式推向市场以来,产量以每年翻番的惊人速度增长。从2000年生产113万支,发展到2004年生产达到764万支,2005年916.1万支,2006年1120万支,销售额近8000万元。近3年原料药和制剂的产值近2.6亿元。  


  头孢硫脒具有广阔的发展前景  


  面对头孢硫脒的喜人业绩,业内同行称赞白云山人有先见之明,选对了项目。其实,这是白云山制药通过深入的市场调研后做出的慎重决定。因为他们深知头孢硫脒的特殊性,洞察到了这一老成果在新的市场环境下所具有的广阔前景。  


  原来,头孢硫脒在对付革兰氏阳性菌、肠球菌和耐甲氧西林金葡球菌等方面的疗效比第二代、第三代头孢菌素更胜一筹。尤其是它可以作为抗感染的一线用药,部分替代“王牌”产品万古霉素,达到减少使用万古霉素的目的,从而减低或延缓其耐药性。随着近年来世界范围内耐药性问题的日渐严重,头孢硫脒更显示出其优越性,市场需求急剧上升,这个抗生素家族的“小字辈”派上了新市场的大用途。  


  除此之外,白云山人认定头孢硫脒还有其特殊的意义。目前中国市场上的头孢菌素类产品几乎都是由外国人发明,首先在国外使用,后来才被引进中国的。唯独头孢硫脒是由中国人发明、首先在中国使用的。白云山人使这一成果产业化并在市场上取得成功,自然意义非凡。  


  鉴于头孢硫脒的专业性和特殊性,白云山制药对这一产品还采取了与众不同的宣传推广形式。他们知道头孢硫脒临床应用价值很高,对于这么一个高档次的处方药,开拓市场一定要走专业学术推广之路。他们与国内各级专业学术机构合作,组织了全国抗生素合理应用专家巡讲团,在全国各地对临床医生进行抗生素合理应用的继续教育,通过分析国内临床细菌耐药现状,对临床医生进行抗生素合理用药培训,并通过对产品的临床应用价值进行合理的介绍,改变了业内对头孢硫脒的误解和歧视,进而通过临床实践肯定产品的疗效。经过几年的学术推广,头孢硫脒逐渐得到了临床专家的认可,打开了市场销路,它的商品名“仙力素”成为一个响当当的独家品牌。 

 
  在头孢硫脒的产品开发过程中,知识产权的保护无疑值得浓墨重彩。众所周知,青蒿素的教训至今仍是中国民族医药工业的切肤之痛,这项中国人的原创发明由于没有专利保护而无偿成为公知技术,而跨国公司对此略做改进,申请了系列专利。这些专利反过来制约中国人,中国人的原创成为他人的财富,教训太深刻了!白云山人深知知识产权保护的重要性,在头孢硫脒开发的全过程中进行了全方位的知识产权保护,成立了头孢硫脒知识产权保护项目组,集合有经验的学术带头人、科技精英和法律人员,在较短的时间内开展了大量围绕头孢硫脒产品的创新性课题,获得一系列的创新成果,构建了有效的头孢硫脒专利保护网。这其中既有基础性专利又有外围性专利,既有进攻型专利,又有防御型专利。2000年至今,形成了三大系列共14项中外发明专利,目前《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》、《一种非晶态头孢菌素》,头孢硫脒me-too药物系列化合物专利等10项专利已获得授权。特别是与上海医工院合作申请并已授权的《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》专利,标志着由我国唯一自行研究、临床获得广泛应用的新型头孢菌素获得法律保护,成为品牌专利药。这些卓有成效的知识产权保护工作为白云山制药塑造抗生素专业品牌,打造头孢硫脒“重磅炸弹”打下了良好基础。  


  在技术创新的舞台上,尽管政府、科研院所、高等院校、企业等角色“一个都不能少”,但长期以来,技术创新的主角一直是被高校和科研院所所垄断,对于众多的令人眼花缭乱的“重大科技项目”和“重大科技成果”,人们更多的是对其最终命运的忧虑。据统计,改革开放20年来,我国取得的重大医药科研成果1800多项,但医药科技成果的转化率不足8%。科技与经济两张皮问题一直为人诟病。从这个意义上讲,上海医药工业研究院和白云山人无疑交上了一份令人满意的答卷。可以说,头孢硫脒在创新研究、产业化、市场开拓、知识产权保护等方面的成功,已成为我国民族医药工业塑造品牌药的经典案例,必将产生深远影响。  


  点评“应当更加注重营造自主创新的环境。在目前的科研环境下,如果没有企业的早期介入和紧密合作,任何研发都是非常困难的。研究所与企业必须进行紧密的源头上的合作。因此,搭建一个有效的具有优势的长期团队合作平台比任何东西都重要。”———上海医工院副院长陈代杰  


  专业化中打造品牌名牌  


  回顾头孢硫脒在激烈的市场竞争中发展壮大,成为耀眼新星的历程,走专业化发展之路是白云山人制胜的主要法宝。

  
  白云山走过多元化之路,实践证明此路并不好走。经过资产重组,加盟广药集团后的白云山人认识到,五指握成拳头伸出去才更有攻击力,把人、财、物集中起来,向着一个领域冲击才能有所作为。于是,白云山人集中精力发展制药业,并根据各分、子公司的优势侧重发展不同的子行业。30年来,白云山曾经缔造了两大优势:一是特色中成药,如感冒清、咳特灵等著名产品,早已享誉全国;二是抗生素系列产品,如阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、乙酰螺旋霉素、仙力素、世福素等等,在消费者口中更是有口皆碑。然而,这两大优势背景不同,后劲也不一样,从企业发展考虑,应该说后者更有强势。于是白云山制药决定把发展战略定位于抗生素,而主攻方向则是口服抗生素。  


  做出这样的抉择,是有科学依据的。从国际上看,大多数老抗生素产品的专利保护期已经过时,而新抗生素产品开发速度缓慢,这正是仿创结合的大好时机;再看国内,抗生素巨头大多以原料药和针剂产品为主,而白云山的口服抗生素无论在技术质量水平、品牌知名度或市场占有率等方面均胜对手一筹。因此,他们敢于提出“打造中国口服抗生素第一品牌”。 

 
  有统计数据显示,截至2005年11月,白云山制药的阿莫西林销售额已经占据了中国第二把交椅,而另3种产品的市场份额也排在行业前五名之内。目前抗生素贡献的收入占据了白云山制药销售总额的70%%,达到了广药集团收入的1/4。  


  事实证明,制药企业从多元化向专业化是一条必经之路。中国企业家,特别是医药企业家越来越清晰地认识到这是一个必然的趋势。 

 
  点评“2004年中国医药总产值3450亿元,其中抗生素的比重位于所有药品之首,大约占据40%%左右。我们不能漠视巨大市场需求的存在。我们的理念是:靠专业化做稳,靠科学管理做好,靠技术创新做强,靠资本运作做大”———广州白云山制药股份有限公司董事长谢彬 

 
  打天下矢志科技兴药  


  2005年医院用药销售额排名前100名的药物中,销售金额较上一年度出现下滑的药物有17个,而其中一半是抗生素品种。在这种情况下,大批制药企业效益下滑甚至负增长,而以生产抗生素为主的白云山制药还是实现了有力增长。  


  为什么“同在一片蓝天下”,“有人欢喜有人愁”呢?白云山人明白,企业要想在竞争中脱颖而出,必须具备核心竞争优势。这种差异化的竞争优势,无论具体表现为品牌、质量还是疗效、价格,归根到底都要体现到企业的科技创新实力上来。所以,在企业发展的战略中,白云山人首先绘制了“科技白云山”蓝图。  


  公司成立了广州白云山化学药创新中心,这是股份公司的科技平台,定位于具有前瞻性的创新药物的研究以及核心技术、关键共性技术的开发。在研的具有自主知识产权的创新药物包括与北京大学药学院联合研制的创新药物溶栓拟肽LKS—10、第四代喹诺酮类抗菌药物BYS-1、头孢硫脒的me-too药物BYS-2,上述创新药物均已申请中外专利,部分专利已获授权。此外,创新中心目前还开展了头孢关键中间体的研究。公司与日本藤泽株式会社独家合作研发的第三代口服头孢菌素新制剂“世福素”,率先在国内上市并长期占据独家产品地位。  


  创新中心还瞄准非专利药市场,抓紧对其中一些优势品种提前进行情报跟踪和初步研发,在仿制的基础上进行改进和创新,增加其附加价值,变低水平的简单复制为高水平的仿创结合。创新中心在研的仿创产品包括第四代头孢菌素头孢唑兰、头孢卡品酯等。另一方面,工艺的创新不可或缺。例如,公司采用独特的合成工艺自主开发的第三代头孢菌素“头孢他啶”原料药,色泽浅,杂质含量低,其收率比国际普遍采用的7—ACA工艺路线高20%%以上。积极开展现有产品的二次开发,使老产品“梅开二度”是蓝图中的又一亮点。如对阿莫西林产品开发了复方制剂阿莫西林-克拉维酸钾,使得这些老产品的生命周期得到延长,产品销售收入逐年高速增长。  


  与国内其他较成功的医药企业的发展模式不同,白云山的科技工作策略强调市场意识、成本意识、国际化意识,面向市场,优化配置机制、投入、技术、人才等各项资源,不断探索和借鉴国际国内同行的先进方法,力求以最小的成本取得最好的效果。例如,对科研项目实行研发项目的IPD模式,即把以前由研发部门独立完成的产品开发变为全流程、跨部门的团队运作。目的在于扩大视野,加强协作,消除部门间的隔阂,保持研发工作应有的活力和敏锐,提高效率,充分调动各方面的积极性。同时,不断加大企业的科技投入,形成投入产出的良性循环。目前白云山制药的研发经费约占年销售收入的3%%,远远高于国内的平均水平。另外,公司顺应国际产业大转移的潮流,开展国际CRO业务,争取美国FDA或欧盟的认证,开拓国际市场。建立符合国际标准的公斤级及百公斤级试验规模的中试车间,争取为国外创新药物提供临床样品,为公司的药物中试提供优良的生产测试环境。  


  目前,“科技白云山”战略稳步推进,2006年白云山制药申请专利22件,其中发明专利申请14件,获发明专利授权8件,多个科技项目获得国家、省市政府相关部门的立项和资助。  


  点评“建设创新型国家,一个极为重要的战略性举措,就是大力推进以企业为主体、市场为导向、产学研紧密结合的技术创新体系建设。让企业扛起技术创新的大旗,这不光考验企业家的胆识,更考验着决策者的智慧和勇气。因为,一个严峻的现实是,我国企业在创造财富上的作为与它们在创造自主创新成果上的作为远不成比例,多数企业没有成为创新的主体,重生产轻研究开发,重引进轻消化吸收,重模仿轻创新是多数企业的共同写照。有人甚至形象地将其形容为有‘制造’无‘创造’、有‘产权’无‘知识’。” ———广药集团董事长杨荣明  


  广州医药集团有限公司  


  广州医药集团有限公司是国家重点发展并由广州市政府授予国有资产经营权的大型集团企业,列入中国最大1000家企业(集团),是广州市重点扶持发展的集科、工、贸一体的大型企业集团和广州医药产业的核心企业。集团拥有“广州药业”(香港H股、国内A股上市)和“白云山”(国内A股上市)两家上市公司及成员企业30多家。集团以中西成药制造和销售为主营,包括中西药品、医疗器械、生物医药、保健食品和卫生材料与医药产品相关的研制开发和生产销售,兼营进出口贸易和房地产等产业。  


  广州药业股份有限公司是中国最大的中成药制造商之一,拥有辐射全国范围的医药销售网络以及较强的现代中药科研能力,在香港和上海两地上市,被《财富》杂志评为中国上市公司百强之一。广州药业拥有9家生产企业、4家商业企业、2家科研企业。主要从事:中成药的制造与销售;西药、中药和医疗器械的批发、零售和进出口业务;天然药物和生物医药的研究开发。  


  白云山制药股份有限公司是我国制药行业最具实力的大型知名企业。公司于1993年在深圳证券交易所发行股票并上市,是我国最早的上市公司之一。白云山股份拥有9家生产企业和1个化学药创新中心。白云山股份主要从事:研制、开发、生产和经营多种剂型的中西成药、化学原料药、外用药、儿童用药、保健食品等系列药品,有几十个品种的生产销售规模在全国制药行业中处于领先地位。所开发和投产的头孢硫脒粉针剂,填补了我国空白。 


    广州白云山制药股份有限公司  


  广州白云山制药股份有限公司是1992年11月经广州市人民政府批准,由广州白云山制药总厂等五家企业通过改制而成立的股份制企业,1993年11月作为广州市首批上市公司之一在深圳证券交易所挂牌上市,现拥有总股本3.74亿元。2005年,公司销售规模达到28亿元。  

  白云山制药是最早在国内树立药品制剂品牌的公司之一,其品牌的知名度和美誉度自上世纪80年代以来一直位于医药行业的前列,在全国消费者中具有强大的影响力。经过多年的发展,目前白云山属下共有11家制药生产企业,并已全部通过了国家GMP认证。  


  公司以制药为主业,主要业务包括研制、开发、生产和经营多种剂型的中西成药、化学原料药、外用药、儿童药、保健药等系列药品,拥有药品批文1700多个,有几十个品种的生产销售规模在全国制药行业中处于领先地位,其中,仙力素(头孢硫脒)粉针剂的开发和投产上市,填补了我国自行研制、开发头孢类抗生素的一个空白。公司的阿莫西林胶囊、菌得治粉针、世福素、活心丸、头孢拉定、注射用头孢呋辛钠、阿咖酚散、感冒清、板蓝根颗粒、复方丹参片、明兴清开灵系列、氨咖黄敏胶囊、脂肪乳注射液系列等一批产品技术含量高、疗效显著,质量优异,先后被认定为中国名牌产品、广东省名牌产品和广州市名牌产品,获得了多项科技进步奖,具有相当的市场占有率。 

 
  30多年来,白云山一直坚持“爱心满人间”的经营理念,以关爱健康、奉献爱心为己任,孜孜不倦地追求生命健康事业,全力打造中国最具美誉度和诚信度的制药企业。未来,公司将以科技创新为核心,以改革创新为动力,造良药,创效益,强化管理,拓展市场,树立科技白云山的企业新形象。  



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